LKina 在 AutoDock Vina 1.2.7 源码基础上深度扩展：113 种 AD4 原子类型、4 类金属配位伪原子、P1–P4 响应式共价对接框架、6 种反应预设，覆盖 80+ 金属 / 类金属，对标准受体完全向后兼容。
LKina 继承 Vina 的 Monte Carlo + L-BFGS 搜索策略和 OpenMP 并行化，所有新功能对不含金属、不触发共价的标准受体保持完全向后兼容。
1.2.7（Apache-2.0）+ AutoGrid 4.2 参考（GPL-2.0-or-later）LKina（macOS / Linux）· LKina.exe（Windows）· 单文件可执行LKina 通过四项核心创新解决金属酶和共价靶点上的系统性缺陷：原子类型扩展、在线格点生成、金属配位力场、响应式共价框架。
Mg Ca Mn Fe Co Ni Cu Zn）、抗肿瘤金属药物（Pt Pd）、类金属等 80+ 元素autogrid4 可执行文件，金属对接零外部依赖。格点计算直接内嵌于二进制cys_michael · cys_sn2 · ser_covalent · lys_targeting · boronic_acid · tyr_covalent分子对接是基于结构的药物设计的核心计算工具。在 金属酶 与 共价靶点 两类体系上，现有开源引擎仍有补充空间：标准 vdW 力场未显式描述金属配位的方向性，共价对接中 近攻构象（NAC） 约束多以手工设置。全球上市药物中，约 40% 的靶点含有金属离子辅因子（Zn²⁺ 碳酸酐酶 / HDAC、Mg²⁺ HIV 整合酶、Fe³⁺ 铁蛋白酶等）。
现代分子对接面临两类典型需求：金属酶体系的精确对接与 响应式共价对接的自动化。LKina 在 AutoDock Vina 1.2.7 基础上，保持 Vina 与 AD4 核心力场完全兼容的同时，引入四项能力扩展，解决上述问题：
① 扩展原子类型至 113 种（涵盖 80+ 金属/类金属），并内嵌在线格点地图生成模块；② 引入 TZ / SQ / MH / JT 四类金属配位伪原子，配合键价和（BVS）氧化态自动推断；③ 针对 Cu²⁺ / Mn³⁺ 设计 Jahn-Teller 变形八面体模式，结合半显式水桥候选位点进行几何后处理排序；④ 实现 P1–P4 四层响应式共价对接框架，支持距离约束、角度约束、帧原子扭转及混合 vdW 缩放。
在 292 个 Zn²⁺ 晶体复合物 重对接测试中，LKina TZ 模式 Top-1 RMSD ≤ 2.0 Å 成功率达 74.3%，优于 AutoDock4Zn（70.5%）和标准 AD4（58.2%）。Fe³⁺（56 复合物）和 Cu²⁺（41 复合物）子集相对标准 AD4 分别提升 17.9 pp 和 24.4 pp。28 个 Cys 迈克尔加成共价复合物的 NAC 成功率达 71.4%（P1+P2 双约束）。
LKina 继承 Vina 的 Monte Carlo + L-BFGS 搜索策略和 OpenMP 并行化，所有新功能对不含金属的标准受体 完全向后兼容。响应式对接进一步提供 C3 两阶段策略（Phase-1 无约束预采样 + Phase-2 带约束精化）和金属偏置吸引子（O5，Metal Bias）功能。
金属酶靶向与共价靶向药物是现代药物研发的两大增长方向。开源分子对接工具在这两类靶点上的支持仍有补充空间，LKina 在前辈工作的启发下试图弥补其中一部分。
标准分子力场的三个根本性缺陷。 在描述金属-配体相互作用时，标准 vdW 力场存在以下问题：
① 平衡距离失真：力场中 N 的平衡距离约 2.49 Å，而实际 Zn–N 配位距离约 2.0 Å，导致正确配位构象被排斥。② 缺乏方向性：球对称的 Lennard-Jones 势无法区分轴向与赤道配位，对 Jahn-Teller 变形体系（Cu²⁺、Mn³⁺）尤为不足。③ 电荷模型偏差：高价金属（Fe³⁺、Cu²⁺）的形式电荷导致 Gasteiger 体系对含氧基团产生系统性偏好，而非遵循实际配位规律。
共价对接的两个工程课题。 共价键形成后的构象搜索需将反应活性位点约束在攻击距离和角度范围内。在经典引擎（AutoDock Vina、Glide Covalent、CovDock）中，这部分工作多以手工构建共价复合物或手工设置约束的方式进行；LKina 尝试以 P1–P4 响应式框架让这些设置能够自动化。
近攻构象（Near Attack Conformation, NAC）理论认为：高效酶催化和亲核取代反应发生时，亲核试剂与亲电中心的距离需 < 3.0 Å，攻击角约 180°（SN2 背面攻击）或 ~109.5°（迈克尔加成）。LKina 在评分函数中 集成了 NAC 检测，是社区中尝试这一集成方式的开源引擎之一。
站在 AutoDock4Zn 的肩膀上。 Santos-Martins 等人于 2014 年通过 TZ 四面体配位伪原子，在 292 个 Zn²⁺ 晶体复合物上显著改善了对接精度，是金属对接领域的重要奠基性工作。LKina 以该思路为出发点，进一步推广到 其他过渡金属、多金属位点、Jahn-Teller 活性金属与桥接水分子，同时与响应式共价框架集成。
从学术贡献、工程实现到科研应用，LKina 在三个维度为社区带来实质价值。
autogrid4 的依赖，跨 macOS / Linux / Windows 三平台分发单文件二进制。以下对比选取分子对接领域的代表性工具，旨在说明能力覆盖范围，而非贬低任何项目。这些工具在各自领域都有重要贡献，LKina 是在这些工作的启发下试图将金属与响应式共价能力集成于一个开源引擎。
| 能力维度 | LKina | AutoDock4Zn | 标准 Vina | Glide Covalent | CovDock |
|---|---|---|---|---|---|
| 金属配位支持 | 80+ 金属 · 4 类伪原子 | 仅 Zn²⁺ | 无方向性 | 无 | 无 |
| BVS 氧化态推断 | Fe/Cu/Mn/Co/V/Mo/Ni 自动 | 手动 TZ | — | — | — |
| Jahn-Teller 变形 | Cu²⁺ / Mn³⁺ 专用 | 无 | 无 | 无 | 无 |
| 半显式水桥 | 自动放置 + 几何评分 | 无 | 无 | 部分 | 部分 |
| 响应式共价约束 | P1–P4 + NAC 检测 | 无 | 无 | ✓ 手动 | ✓ 手动 |
| 反应类型预设 | 6 种内置 | — | — | — | — |
| 外部依赖 | 零（内嵌 AG4） | 需 autogrid4 | 需 autogrid4（AD4 模式） | Schrödinger 套件 | Schrödinger 套件 |
| 许可证 | GPL-3.0 开源 | GPL-2.0 | Apache 2.0 | 商业闭源 | 商业闭源 |
| 向后兼容 | ✓ 对标准受体透明 | 改变 AD4 行为 | — | — | — |
核心定位：LKina 在一个单一开源引擎内尝试整合「80+ 金属方向性配位 + Jahn-Teller 变形 + 半显式水桥 + P1–P4 响应式共价 + NAC 检测 + 6 种反应预设」不同能力栈，同时对标准受体保持向后兼容。上表对不同社区及商业工具进行的能力汇总，旨在说明这个能力集成的定位，并非表示其他项目低于 LKina。
伪原子（pseudoatom）思想：在受体的配位空位处放置虚拟原子，通过定义该伪原子与配体探针原子之间的方向性势能，将配位几何信息编码为空间格点。
| 伪原子 | 几何型 | 方向数 | 适用金属 |
|---|---|---|---|
| TZ | 正四面体 | 4 | Zn²⁺ · Cd²⁺（四配位 d¹⁰） |
| SQ | 正方形平面 / 线性 | 4 / 2 | Cu²⁺（平面）· Pt²⁺ · Pd²⁺ · Ni²⁺；Hg²⁺ · Ag⁺（线性 d¹⁰） |
| MH | 正八面体 | 6 | Fe³⁺ · Mn²⁺ · Co²⁺ · Mg²⁺ 等 |
| JT | 变形八面体（Jahn-Teller） | 4 + 2 | Cu²⁺（d⁹）· Mn³⁺（d⁴） |
ẑ_JT；赤道方向补充伪原子，轴向放置 ±ẑ_JT响应式对接通过能量惩罚 / 奖励项将配体引导至满足 NAC（Near Attack Conformation）条件的构象。NAC 理论：亲核-亲电距离 < 3.0 Å，攻击角约 180°（SN2）或 ~109.5°（迈克尔加成）。
| 层级 | 约束类型 | 公式与作用 |
|---|---|---|
| P1 | 距离约束 Gaussian attractor |
当 r < r₀ 提供吸引势；r > r₀+σ 施加二次型惩罚，防止配体漂离。--reactive_bond_length 默认 1.85 Å |
| P2 | 角度约束 受体端 / 配体端 |
E = k·(cosθ − cosθ₀)²；SN2 取 θ₀=180°，迈克尔加成 θ₀≈109.5°；支持平底势（flat-bottom）避免局部最小陷阱 |
| P3 | 帧原子扭转支持 解析梯度 |
通过 --reactive_frame_atom 定义角约束参考帧；数值验证梯度误差 < 10⁻⁹ |
| P4 | 混合 vdW 缩放 --reactive_mode hybrid |
对受体-配体 vdW 排斥项乘以 λ（默认 0.3），允许配体进入排斥区，模拟共价键形成过渡态几何 |
--reactive_two_step--reactive_preset 内置六种反应化学场景，自动填充 bond_length、attractor_*、target_angle、angle_width、hybrid_vdw_scale 等参数，支持个别 CLI 标志覆盖。
在 292 个 Zn²⁺ 晶体复合物、56 个 Fe³⁺、41 个 Cu²⁺ 复合物以及 28 个 Cys 迈克尔加成共价复合物上进行系统重对接验证。
| 数据集 | LKina | AutoDock4Zn | 标准 AD4 | 提升 |
|---|---|---|---|---|
| 292 个 Zn²⁺ 晶体复合物 Top-1 RMSD ≤ 2.0 Å |
74.3% | 70.5% | 58.2% | 相对 AD4 +16.1 pp |
| 56 个 Fe³⁺ 复合物 | 提升 | — | baseline | 相对 AD4 +17.9 pp |
| 41 个 Cu²⁺ 复合物 | 提升 | — | baseline | 相对 AD4 +24.4 pp |
| 28 个 Cys 迈克尔加成共价复合物 P1+P2 双约束 NAC 成功率 |
71.4% | — | — | NAC 检测：距离 < 3.0 Å, 角度 ±25° |
| 回归测试 | 17 / 17 通过 | — | — | 编译零错误零警告 |
以下示例展示 Cys 迈克尔加成共价对接的典型命令行调用。受体锚点支持坐标直接输入，无需 PDBQT 原子名称。
| 参数 | 默认值 | 说明 |
|---|---|---|
| 格点与金属 | ||
--scoring LKDock | — | 启用全部 AD4 增强功能（等同 --scoring ad4） |
--generate_maps | — | 触发内嵌在线格点生成 |
--metal_mode | 自动检测 | 金属配位模式（zn / fe3 / cu2_jt / mn3_jt 等，多金属用逗号分隔） |
--metal_geometry_check | off | 输出受体金属-供体几何核查报告（配位数、期望 r_eq、geoP 分） |
--metal_bias | off | O5：自动向受体第一个金属原子注入软 Gaussian 吸引子 |
--metal_soft_weight | 0.0 | 金属几何 rerank 软约束项权重（0=关闭，建议 0.1–0.5） |
| 响应式共价对接 | ||
--reactive_preset | — | 6 种预设之一 |
--reactive_mode | — | distance（P1）或 hybrid（P1+P4 vdW 缩放） |
--reactive_rec_atom | — | 受体锚点：chain:resnum:atomname 或 x,y,z |
--reactive_lig_atom | — | 配体亲核原子：1-based 序号或原子名称 |
--reactive_bond_length | 0.0 | 目标共价键长（Å）；0 = Gaussian 井心在锚点处 |
--reactive_attractor_strength | 8.0 | Gaussian 势阱深度 A（kcal/mol） |
--reactive_attractor_width | 1.5 | Gaussian 宽度 σ（Å） |
--reactive_hybrid_vdw_scale | 0.0 | hybrid 模式 vdW 保留比例 λ（0=完全抑制） |
--reactive_two_step | off | C3 两阶段策略：Phase-1 无约束 MC + Phase-2 带约束 L-BFGS |
LKina v1.0.0 已在 GitHub 发布，源码与预编译二进制同步发行。配套 GUI LKDock v3.0 提供完整图形化界面，金属对接与共价对接均有专用使用手册。