基于 AutoDock Vina 1.2.7 · 113 种原子类型 · 四类金属配位伪原子 · P1–P4 响应式共价框架
LKina 在 AutoDock Vina 1.2.7 源码上系统扩展，面向金属酶与响应式共价两类靶点：原子类型由 22 种扩展到 113 种（80+ 金属/类金属），内嵌在线 AG4 格点生成（无需外部 autogrid4）；引入 TZ / SQ / MH / JT 四类金属配位伪原子与 BVS 氧化态自动推断；实现 P1–P4 响应式共价框架（距离/角度约束、帧原子扭转、混合 vdW 缩放）与 C3 两阶段策略。重对接验证：292 个 Zn²⁺ 晶体复合物 Top-1 RMSD ≤ 2 Å 达 74.3%（vs 标准 AD4 58.2%，+16.1 pp），Fe³⁺ / Cu²⁺ 相对 AD4 提升 +17.9 / +24.4 pp；28 个 Cys 迈克尔加成共价复合物 P1+P2 双约束 NAC 成功率 71.4%。对不含金属的标准受体完全向后兼容。
| 项 | 值 |
|---|---|
| 版本 | v1.0.0 · 稳定发行版 · 17/17 回归测试通过，编译零错误零警告 |
| 上游基座 | AutoDock Vina 1.2.7（Apache-2.0）+ AutoGrid 4.2 参考（GPL-2.0-or-later） |
| 二进制 | LKina（macOS / Linux）· LKina.exe（Windows）· 单文件可执行 |
| 平台 | macOS arm64 · Linux x86-64 · Windows x86-64 三平台原生 |
| 许可 | GPL-3.0-or-later（Vina 原始文件保持 Apache-2.0；AG4 扩展为 GPL-3.0） |
| 仓库 / GUI | github.com/LK-Studio1128/LKina · 配套 GUI：LKDock v3.0 |
共价键形成后的构象搜索需将反应活性位点约束在攻击距离与角度范围内；在 AutoDock Vina、Glide Covalent、CovDock 等经典引擎中，共价复合物构建与约束设置多以手工完成——LKina 以 P1–P4 响应式框架将其自动化。
Santos-Martins 等（2014）以 TZ 四面体伪原子在 292 个 Zn²⁺ 晶体复合物上显著改善对接精度。LKina 以此为出发点，进一步推广到其他过渡金属、多金属位点、Jahn-Teller 活性金属与桥接水分子，并与响应式共价框架集成。
旨在说明能力覆盖范围；所列工具各有重要贡献，LKina 在它们启发下将金属与响应式共价能力集成于一个开源引擎。
| 能力 | LKina | AutoDock4Zn | 标准 Vina | Glide Covalent / CovDock |
|---|---|---|---|---|
| 金属配位支持 | 80+ 金属 · 4 类伪原子 | 仅 Zn²⁺ | 无方向性 | 无 |
| BVS 氧化态推断 | Fe/Cu/Mn/Co/V/Mo/Ni 自动 | 手动 TZ | — | — |
| Jahn-Teller 变形 | Cu²⁺ / Mn³⁺ 专用 | 无 | 无 | 无 |
| 半显式水桥 | 自动放置 + 几何评分 | 无 | 无 | 部分 |
| 响应式共价约束 | P1–P4 + NAC 检测 | 无 | 无 | ✓ 手动 |
| 反应类型预设 | 6 种内置 | — | — | — |
| 外部依赖 | 零（内嵌 AG4） | 需 autogrid4 | 需 autogrid4（AD4 模式） | Schrödinger 套件 |
| 许可证 | GPL-3.0 开源 | GPL-2.0 | Apache 2.0 | 商业闭源 |
| 向后兼容 | ✓ 标准受体透明 | 改变 AD4 行为 | — | — |
伪原子思想：在受体配位空位放置虚拟原子，通过方向性势能把配位几何编码为空间格点。
| 伪原子 | 几何型 | 方向数 | 适用金属 |
|---|---|---|---|
| TZ | 正四面体 | 4 | Zn²⁺ · Cd²⁺（四配位 d¹⁰） |
| SQ | 正方形平面 / 线性 | 4 / 2 | Cu²⁺（平面）· Pt²⁺ · Pd²⁺ · Ni²⁺；Hg²⁺ · Ag⁺（线性 d¹⁰） |
| MH | 正八面体 | 6 | Fe³⁺ · Mn²⁺ · Co²⁺ · Mg²⁺ 等 |
| JT | 变形八面体（Jahn-Teller） | 4 + 2 | Cu²⁺（d⁹）· Mn³⁺（d⁴） |
通过能量惩罚/奖励项将配体引导至满足 NAC（Near Attack Conformation）条件的构象：亲核-亲电距离 < 3.0 Å，攻击角约 180°（SN2）或 ≈109.5°（迈克尔加成）。
| 层级 | 约束类型 | 公式与作用 |
|---|---|---|
| P1 | 距离约束 Gaussian attractor | r < r₀ 提供吸引势；r > r₀+σ 施加二次型惩罚防漂离。--reactive_bond_length 默认 1.8 |
| P2 | 角度约束（受体端/配体端） | E = k·(cosθ − cosθ₀)²；SN2 取 θ₀=180°，迈克尔加成 θ₀≈109.5°；支持平底势（flat-bottom） |
| P3 | 帧原子扭转 · 解析梯度 | --reactive_frame_atom 定义角约束参考帧；数值验证梯度误差 < 10⁻⁹ |
| P4 | 混合 vdW 缩放（hybrid） | 受体-配体 vdW 排斥项乘以 λ（默认 0.3），允许进入排斥区模拟共价过渡态几何。--reactive_mode hybrid |
--reactive_two_step）。6 种反应预设（--reactive_preset）：cys_michael · cys_sn2 · ser_covalent · lys_targeting · boronic_acid · tyr_covalent。自动填充 bond_length、attractor_*、target_angle、angle_width、hybrid_vdw_scale 等参数，支持个别 CLI 标志覆盖。
| 数据集 / 指标 | LKina | AutoDock4Zn | 标准 AD4 | 提升 |
|---|---|---|---|---|
| 292 个 Zn²⁺ 复合物 · Top-1 RMSD ≤ 2.0 Å | 74.3% | 70.5% | 58.2% | 相对 AD4 +16.1 pp |
| 56 个 Fe³⁺ 复合物 | 提升 | — | baseline | 相对 AD4 +17.9 pp |
| 41 个 Cu²⁺ 复合物 | 提升 | — | baseline | 相对 AD4 +24.4 pp |
| 28 个 Cys 迈克尔加成 · P1+P2 双约束 NAC 成功率 | 71.4% | — | — | NAC 判定：距离 < 3.0 Å、角度 ±25° |
| 回归测试 | 17/17 通过 | — | — | 编译零错误零警告 |
# 1. Cys 迈克尔加成共价对接 lkina --scoring LKDock --generate_maps \ --receptor rec.pdbqt --ligand lig.pdbqt --out out.pdbqt \ --center_x 12.5 --center_y 4.2 --center_z -8.1 \ --size_x 20 --size_y 20 --size_z 20 \ --reactive_preset cys_michael \ --reactive_rec_atom A:145:SG --reactive_lig_atom 3 # 2. 受体锚点坐标直接输入（无需 PDBQT 原子名称） --reactive_rec_atom "12.50,4.20,-8.10" # 3. Zn²⁺ 金属酶对接（或 --metal_mode 自动检测） lkina --scoring LKDock --generate_maps \ --receptor zn_enzyme.pdbqt --ligand inhibitor.pdbqt --metal_mode zn # 4. 快速金属靶点筛选（Metal Bias O5） lkina --scoring LKDock --generate_maps \ --receptor rec.pdbqt --ligand lig.pdbqt \ --metal_bias --metal_bias_strength 2.0 # 5. Jahn-Teller 变形（Cu²⁺ / Mn³⁺） lkina --scoring LKDock --generate_maps --metal_mode cu2_jt # 或 --metal_mode mn3_jt
| 参数 | 默认 | 说明 |
|---|---|---|
--scoring LKDock | — | 启用全部 AD4 增强功能（等同 --scoring ad4） |
--generate_maps | — | 触发内嵌在线格点生成 |
--metal_mode | 自动检测 | zn / fe3 / cu2_jt / mn3_jt 等；多金属逗号分隔 |
--metal_geometry_check | off | 输出受体金属-供体几何核查报告（配位数、期望 r_eq、geoP 分） |
--metal_bias | off | O5：向受体第一个金属注入软 Gaussian 吸引子 |
--metal_soft_weight | 0.0 | 金属几何 rerank 软约束权重（建议 0.1–0.5） |
| 参数 | 默认 | 说明 |
|---|---|---|
--reactive_preset | — | 6 种预设之一（§8） |
--reactive_mode | — | distance（P1）或 hybrid（P1+P4 vdW 缩放） |
--reactive_rec_atom | — | 受体锚点：chain:resnum:atomname 或 x,y,z |
--reactive_lig_atom | — | 配体亲核原子：1-based 序号或原子名 |
--reactive_bond_length | 0.0 | 目标共价键长（Å）；0 = Gaussian 井心在锚点处 |
--reactive_attractor_strength | 8.0 | Gaussian 势阱深度 A（kcal/mol） |
--reactive_attractor_width | 1.5 | Gaussian 宽度 σ（Å） |
--reactive_hybrid_vdw_scale | 0.0 | hybrid 模式 vdW 保留比例 λ（0=完全抑制） |
--reactive_two_step | off | C3 两阶段：Phase-1 无约束 MC + Phase-2 带约束 L-BFGS |
LKina v1.0.0 已发布源码与三平台预编译二进制；配套 GUI LKDock v3.0 提供金属对接与共价对接的图形化使用手册。不含金属、不触发共价的标准受体完全向后兼容 Vina / AD4 行为。